2020年12月3日，武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心张军杰教授课题组在国际学术期刊Nature Communications上在线发表题为“DNA-PK deficiency potentiates cGAS-mediated antiviral innate immunity”的研究论文，该研究阐明了蛋白激酶复合体DNA-PK在抗病毒天然免疫及自身免疫性疾病中发挥的重要作用。

抗病毒天然免疫是宿主防御病原体入侵的第一道防线，其中cGAS是响应细胞质内DNA刺激并引发抗病毒天然免疫反应的关键感受器。已有研究表明cGAS在多种自身免疫性疾病的发生中也发挥了重要作用。DNA-PK蛋白激酶复合体在DNA损伤修复中发挥关键作用，携带有DNA-PK酶活缺失突变的病人因不能进行V(D)J重组存在严重的免疫缺陷，然而这些病人绝大部分又同时存在自身免疫病的症状。目前DNA-PK蛋白激酶复合体在抗病毒天然免疫及自身免疫性疾病中发挥的功能尚不完全清楚。

张军杰教授课题组的研究发现，DNA-PK特异性抑制剂处理或相关基因敲除的细胞均能更好地限制单纯疱疹病毒I型(HSV-1)和水泡性口炎病毒(VSV)的复制，起始更强的抗病毒天然免疫反应，进一步研究发现DNA-PK通过磷酸化cGAS并抑制其活性从而限制抗病毒天然免疫反应。DNA-PK抑制剂处理的小鼠能够起始更强的抗病毒天然免疫反应，更好地限制HSV-1和VSV的复制。DNA-PK酶活缺失的小鼠原代肺成纤维细胞和携带有DNA-PK基因突变的病人来源的成纤维细胞本底高表达一系列抗病毒免疫相关基因，且在感染HSV-1和VSV后均能够起始更强的抗病毒免疫反应，更好地限制病毒复制。这些结果表明DNA-PK激酶复合体限制了cGAS介导的抗病毒天然免疫反应，提示DNA-PK抑制剂可能具有广谱的抗病毒活性，并可能通过抑制cGAS-MITA信号通路治疗携带DNA-PK基因突变病人的自身免疫疾病。

张军杰教授为该论文的通讯作者，医学研究院2020级博士研究生孙小娜为该论文的第一作者，美国南加州大学冯平辉教授做出重要贡献，为该论文的共同通讯作者，刘婷博士和赵军博士为共同第一作者。该研究得到了武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心舒红兵教授课题组的大力帮助。研究获得武汉大学双一流建设经费、国家自然科学基金、武汉大学自主科研项目及病毒学国家重点实验室自主科研项目等资助。