2020年7月6日，免疫与代谢前沿科学中心/医学研究院钟波教授课题组在国际期刊Nature Cancer上在线发表题为“The deubiquitinase USP25 supports colonic inflammation and bacterial infection and promotes colorectal cancer”的研究成果（论文网址：https://www.nature.com/articles/s43018-020-0089-4）。这是该团队在去泛素化酶调控炎症反应和肿瘤发生领域的又一重大突破，文章报道了去泛素化酶USP25调控肠道炎症与感染及肿瘤发生的重要功能与机制，为治疗肠道疾病提供新靶点。医学研究院2016级博士研究生王筱蒙为该文的第一作者。

肠道内广泛表达模式识别受体（PPRs），PPRs帮助机体识别入侵的病原微生物，并激活一系列的免疫反应，抑制其感染与复制并最终清除感染的病原微生物。以往的研究表明USP25通过调控TLR或RLR信号通路在抗病毒天然免疫中起到重要的作用，而USP25是否能够调控肠道炎症、感染甚至肿瘤尚不清楚。

钟波教授课题组发现，与野生型小鼠相比，敲除USP25的小鼠能够显著抵抗DSS诱导的结肠炎；在鼠柠檬酸杆菌或鼠伤寒沙门氏菌感染的模型中，USP25敲除小鼠具有更强的免疫反应，并能够较快清除肠道内感染的细菌；在AOM/DSS结肠癌模型、AOM/VP结肠癌模型和APC^Min/+肠癌模型中，USP25敲除小鼠肠道肿瘤的数目及肿瘤发生率均低于相同基因背景下的野生型小鼠，并且USP25敲除小鼠具有较长的生存期。对相关机制的研究结果表明，USP25通过抑制TLR信号通路降低抗细菌感染免疫应答，促进肠道细菌感染与肠道炎症反应；USP25通过促进Wnt信号通路并抑制SOCS3/pSTAT3信号通路促进肠道肿瘤发生。小分子抑制剂AZ1通过特异性抑制USP25的活性促进肠道抗感染免疫应答，减轻肠道炎症反应、抑制细菌感染与肠道肿瘤发生。结合临床数据，发现USP25与结直肠癌患者的预后及生存率呈负相关。该研究为靶向去泛素化酶治疗肠道疾病提供了理论基础与分子靶标。