2023年5月19日，Nature Communications（《自然·通讯》）发表了武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学中心张金方课题组关于免疫检查点PD-1调控和肿瘤免疫治疗领域的最新成果。论文题目为“ERK and USP5 govern PD-1 homeostasis via deubiquitination to modulate tumor immunotherapy”。

目前，针对PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂已广泛用于治疗多种类型的癌症患者。然而，总体上只有20-30%的患者对这种免疫疗法有效果，因此，如何提高免疫检查点抑制剂的治疗效率，从而使更多肿瘤患者受益，是目前肿瘤研究领域的热点和前沿问题之一。

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）主要在活化的T细胞上表达，与肿瘤细胞表达的配体PD-L1或者PD-L2结合，导致T细胞功能障碍，从而引起免疫逃避和肿瘤发生。在本研究中，研究人员首先通过免疫沉淀和质谱分析相结合的方法，发现泛素特异性蛋白酶5（USP5）能与PD-1发生相互作用，去除PD-1多聚泛素化修饰并稳定PD-1。进一步研究发现细胞外信号调节激酶（ERK）能催化PD-1蛋白Thr234位点发生磷酸化修饰，促进PD-1与USP5的相互作用，进而稳定PD-1。研究人员进一步利用基因敲除小鼠，在T细胞中条件性敲除（cKO）Usp5，发现Usp5 cKO小鼠比野生型（WT）小鼠具有更好的抗肿瘤效果。重要的是，研究人员证明联合使用USP5抑制剂与MEK抑制剂或anti-CTLA-4抗体在多种小鼠肿瘤模型中具有更好的治疗效果。总之，该研究不仅揭示了免疫检查点PD-1调控的新机制，而且还提出了肿瘤治疗的新策略，具有潜在的临床转化意义。

ERK-USP5调控PD-1稳定性及其在免疫逃逸和肿瘤发生中的作用机制模式图

武汉大学医学研究院博士研究生肖香玲和硕博连读生施洁、何川为本文共同第一作者，张金方教授为本文通讯作者。武汉大学中南医院谢丛华教授为本文共同通讯作者。此外，上海中医药大学任艳教授、武汉大学中南医院江从庆教授、中国农业大学孟赓教授和哈佛医学院魏文毅教授及Gordon J. Freeman教授等团队也参与了该项研究工作。

本项工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、湖北省重点研发计划项目及武汉大学泰康生命医学中心经费等资助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心、动物中心和行政支持团队的大力支持。

张金方教授课题组主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究，近5年，以通讯或第一作者在Nature Communications (2023, 2022)，Trends in Cancer (2021)，Cancer Discovery (2019)，Developmental Cell (2019)和Nature (2018)等发表多篇高水平学术论文。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37208329/