哺乳动物大脑新皮层主要由6层投射神经元构成，是自然界最为复杂的结构，其在切向维度上具有四个重要功能区域：初级运动皮层、初级躯体感觉皮层、初级视觉皮层和初级听觉皮层，行使认知、自主运动和感觉功能。功能区域的形成和特化过程被称为图式形成，图式形成缺陷与神经系统发育疾病密切相关。自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种神经发育疾病，核心特征为社交和语言障碍、刻板或重复行为。神经解剖学和影像学相关研究发现相当比例ASD患儿的大脑额叶皮层区域面积增大。类Sotos综合征是一种过度生长疾病，临床上表现为智力障碍、语言迟缓、巨头症、先天性面部畸形以及自闭症。SETD2基因编码催化组蛋白3第36位赖氨酸3甲基化（H3K36me3）的甲基转移酶，其在部分ASD患者和类Sotos综合征患者中发生功能失活突变。然而，对SETD2在大脑皮层发育、社会行为以及类Sotos综合征发病中的作用与相关机制仍不清楚。

近日，武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心周严团队和吴旻团队合作在Science Advances上发表了题为Abnormal neocortex arealization and Sotos-like syndrome-associated behavior in Setd2 mutant mice的研究论文。在这项研究中，作者发现在小鼠大脑皮层特异敲除Setd2导致大脑皮层图式形成和皮层-丘脑投射建立缺陷。SETD2功能缺失小鼠具有社交障碍、空间记忆和运动学习能力下降等异常行为，模拟了类Sotos综合征和自闭症患者的部分临床表型。分子机制上SETD2以依赖H3K36me3甲基转移酶的方式维持成簇原钙粘蛋白基因（clustered Protocadherins,cPcdh）的表达。首次系统揭示了SETD2及其介导的H3K36me3修饰在大脑皮层发育、特别是图式形成中的作用，发现表观遗传修饰在大脑皮层图式形成中具有重要功能，更为深入理解类Sotos综合征和自闭症的发病机理提供了新的思路和动物模型支撑。

本论文第一作者为武汉大学生命科学学院博士研究生徐立超，疫情期间徐立超一直留守武大校园开展科研工作；武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心周严教授、武汉大学生命科学学院/免疫与代谢前沿科学中心吴旻教授为该论文的共同通讯作者；中科院物数所徐富强教授、天津医科大学吴旭东教授等对该工作有重要贡献。本研究受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、教育部免疫与代谢前沿科学中心、医学分子生物学国家重点实验室的资助。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/1/eaba1180