2024年4月10日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在《美国科学院院报》（PNAS）杂志在线发表了题为“USP8-governed GPX4 homeostasis orchestrates ferroptosis and cancer immunotherapy”的研究性论文。

铁死亡是一种由大量脂质过氧化物积累所驱动的调节性细胞死亡方式。铁死亡与多种疾病发病机制密切相关，如肿瘤、神经退行性疾病等。已有大量证据表明肿瘤细胞中存在多种铁死亡防御系统以避免过氧化损伤并抑制铁死亡发生，其调控机制尚不清楚。因此，深入理解肿瘤细胞抵抗铁死亡的分子机制，将为肿瘤治疗提供新策略。

在本研究中，研究人员构建了肠道上皮细胞特异性敲除Usp8的小鼠模型并发现纯合缺失Usp8导致小鼠过早死亡，并伴有结肠上皮结构紊乱和脂质过氧化迹象。然而，Usp8杂合缺失小鼠可正常存活，并抵抗偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）诱导的结直肠肿瘤发生发展。研究人员进一步通过体外细胞实验证实抑制USP8可以增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。机制上，USP8能够与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）发生相互作用，并去除GPX4的多聚泛素化修饰，从而抑制蛋白酶体介导的GPX4蛋白降解。重要的是，USP8抑制剂联合铁死亡诱导剂能够显著抑制肿瘤生长并促进肿瘤内CD8⁺T细胞浸润，进一步改善PD-1/PD-L1阻断抗体的治疗效果。这项研究揭示了去泛素化酶USP8在调节GPX4蛋白稳态以及肿瘤细胞铁死亡敏感性中的关键作用，并提出靶向USP8-GPX4信号轴以改善PD-1抗体治疗效果，为临床上开发肿瘤治疗策略提供了重要理论依据。

USP8调控GPX4稳定性及其在肿瘤发生和免疫治疗中的作用模式图

武汉大学医学研究院/中南医院联合培养博士后李海鸥、武汉大学医学研究院博士研究生孙艺爽以及姚颖梦为本文共同第一作者，张金方教授为通讯作者。此外，该项工作得到了武汉大学中南医院皮肤科宋继权教授的帮助与支持。本项工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金以及武汉大学泰康生命医学中心等的资助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心、实验动物中心和行政团队的大力支持。

张金方教授课题组主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究，自2019年在武汉大学建立独立实验室以来，以最后通讯作者在Molecular Cell（2024），PNAS（2024），Nature Communications（2022, 2023），Cell Chemical Biology（2023）以及Trends in Cancer（2021）等期刊发表高水平学术论文。其在哈佛医学院从事博士后和讲师期间，以第一作者在Nature（2018），Cancer Discovery（2019），Developmental Cell（2019）等杂志发表重要研究性学术论文。热烈欢迎优秀的博士毕业生申请武汉大学“弘毅博士后”加入张金方课题组，一起探讨肿瘤免疫治疗方面的研究，具体博士后待遇参考武汉大学“弘毅博士后”计划2024年全球招募公告（https://www.whu.edu.cn/info/1118/174554.htm）。

全文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2315541121