转录调控是真核生物基因表达调控中至关重要的环节，决定细胞的命运和功能。在真核生物中，RNA结合蛋白主要参与转录后的前体mRNA的加工与代谢调控过程，包括RNA剪接、加尾、RNA修饰、出核转运、编辑、亚细胞定位、翻译和降解等过程。近期的研究意外发现，RNA结合蛋白也像转录因子一样广泛与染色质互作，并直接参与转录调控（Xiao et al., Cell 2019）。Pol II启动子近端的暂停释放、转录延伸动力学和转录终止是多细胞真核生物转录过程中重要的调控环节，影响基因表达水平和RNA加工，但目前人们对于染色质互作RNA结合蛋白在这些环节的调控作用和分子机制还知之甚少。

2024年4月19日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院和泰康生命医学中心肖锐教授团队在Genome Biology在线发表了题为“RBM22 regulates RNA polymerase II 5′ pausing, elongation rate, and termination by coordinating 7SK‑P‑TEFb complex and SPT5”的论文。该研究发现了剪接因子RBM22的非剪接依赖性的转录调控功能，包括RBM22抑制Pol II在启动子近端的暂停释放以及双向转录；RBM22维持Pol II的快速延伸；RBM22促进蛋白编码基因和snoRNA/snRNA基因的转录终止。该研究成果揭示了剪接因子的功能多样性——“兼职”转录调控，对全面理解RNA结合蛋白的基因表达调控功能具有重要意义。

RBM22是一个地道的剪接因子，参与剪接体的组装。为解析RBM22介导的转录调控机制，该团队首先分析了RBM22与染色质互作的规律，发现互作不仅富集于基因启动子区域，还富集于基因主体区域和基因末端区域，这种结合模式近似延伸中的Pol II(Ser2P Pol II)的结合模式；采用互作蛋白质组分析联合功能基因组学分析发现，RBM22选择性结合启动子近端暂停的和延伸中的Pol II以及抑制性的7SK-P-TEFb复合物，并通过稳定基因启动子区域结合的7SK-P-TEFb复合物来抑制P-TEFb从启动子到基因主体区域的易位，进而抑制Pol II在启动子近端的暂停释放。值得一提的是，本研究揭示了一种调控Pol II启动子近端的暂停释放的新机制——染色质水平的P-TEFb易位驱动Pol II暂停释放，与之前报道的直接招募活性P-TEFb来激活转录延伸的机制截然不同。此外，RBM22还通过维持延伸因子SPT5与Pol II的互作，参与Pol II启动子近端暂停、延伸动力学以及转录终止等方面的调控。

综上，这一最新研究揭示了剪接因子RBM22通过协调7SK-P-TEFb复合物在染色质水平的稳态以及延伸因子SPT5-Pol II互作来介导“兼职”转录调控的功能，也提示RNA结合蛋白的“多才多艺”可能参与更多意想不到的生物学过程以及生理、病理过程。

武汉大学医学研究院肖锐课题组的博士研究生杜贤、秦文英为共同第一作者，肖锐教授为通讯作者。该项工作得到武汉大学生命科学学院周宇教授、南京大学生命科学学院陈加余教授和湖北工业大学生命科学与健康学院唐景峰教授的大力支持。

本项工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、国家高层次人才青年项目、武汉大学泰康生命医学中心经费以及武汉大学中南医院转化医学及交叉学科研究联合基金等资助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心和行政团队的大力支持。

肖锐教授长期从事功能基因组学与RNA组学研究，2017年在武汉大学建立RNA生物学实验室，致力于通过研发和应用功能基因组学新技术、多维智能数据挖掘与细胞和动物模型来系统研究RNA结合蛋白的分子功能与病理机制；系统绘制了RNA结合蛋白的功能全景图，发现了RNA结合蛋白广泛作为转录因子直接参与转录调控的新规律。近年来肖锐教授以通讯或共通讯作者在Cell、Genome Biology、Science Bulletin等学术期刊发表多篇研究论文。实验室诚聘功能基因组学、RNA生物学、生物信息学等方向博士后。热烈欢迎优秀的博士毕业生申请武汉大学“弘毅博士后”加入肖锐课题组，一起探索“多才多艺”的RNA结合蛋白与疾病的奥秘，具体博士后待遇参考武汉大学“弘毅博士后”计划2024年全球招募公告（https://www.whu.edu.cn/info/1118/174554.htm）。

原文链接

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-024-03242-6