糖尿病是世界流行性疾病，影响着数亿人的生命健康。据国际糖尿病联盟最新统计（IDF Diabetes Atlas, 10th edition），全球有近5.37亿人患有糖尿病，其中中国糖尿病患者人数位居榜首。糖尿病主要是由胰岛素分泌不足或者功能障碍引起，表现为异常的高血糖症状，同时会引发一系列的并发症，包括心血管疾病，糖尿病肾病等，严重甚至会危害生命。

目前，针对糖尿病的治疗方法包括胰岛素注射或胰岛素增敏剂服用，以及胰岛移植。前者不能精确地调控血糖，后者受限于供体的短缺以及免疫排斥反应。人类多能干细胞（Pluripotent stem cell, PSC），具有自我更新能力和多向分化潜能，能够在体外大规模生产特定类型的细胞，包括胰腺β细胞和糖尿病其他相关细胞，在糖尿病治疗方面展现出广阔的应用前景。

近二十年来，利用人PSC制备胰腺β细胞已经取得了许多成就，一些I/II期临床试验也在进行中。2022年8月1日，武汉大学/中南医院医学研究院、教育部“免疫与代谢”前沿科学中心的蒋卫教授以及硕士研究生金雯雯在Cell Regeneration上发表综述“Stepwise differentiation of functional pancreatic β cells from human pluripotent stem cells”，其中概述了目前从人类多能干细胞分化产生胰腺β细胞的主要研究现状，重点介绍了每个分化阶段的基本分子机制及最新进展，并讨论了目前分化中存在的局限性及临床应用前景（https://cellregeneration.springeropen.com/articles/10.1186/s13619-022-00125-8）。

胰腺由原肠作用产生的定型内胚层发育而来。内胚层折叠形成原始肠管，随后前肠后部的背、腹芽出芽，生长并融合形成胰腺内胚层；胰腺上皮由多潜能祖细胞组成，分化形成外分泌和内分泌部分，其中胰腺β细胞由内分泌祖细胞进一步分化成熟产生（图1 A）。

基于胰腺发育过程中关键性的谱系特异性基因的表达模式，通过连续补充小分子和生长因子进行模拟，人PSC能够从多能性阶段向胰腺谱系发展，最终被导向为胰腺β细胞的命运。在体外分化过程中，人PSC首先被诱导分化为定型内胚层细胞（Definitive Endoderm, DE），随后分化产生胰腺前体细胞（Pancreatic Endoderm, PE），进一步经过胰腺内分泌祖细胞（Endocrine Precursor, EP）阶段，最终产生分泌胰岛素的胰腺β细胞（图1 B）。

图 1 从人多能干细胞PSC逐步分化获得胰腺β细胞

通过在各个分化阶段对信号通路或化学小分子的探索、对特定阶段细胞进行分选富集以及细胞培养体系的优化，人PSC定向分化为胰腺β细胞已经取得了巨大的进展，分化效率可达到40%-70%。然而，在实现稳定、高效分化等方面还需不断改进，分化过程中操纵的信号通路及其机制也需要进一步研究；同时，分化产生的β细胞成熟度相对较低，表现为葡萄糖响应下的胰岛素分泌能力较弱，是获得功能性胰腺β细胞需解决的关键性问题（图2）。此外，基于人PSC的胰腺β细胞替代治疗的临床转化仍然具有挑战性。高纯度大规模的胰腺β细胞的生产、移植物的长期生存和功能维持以及对病人免疫系统损伤的最小化，对于最终实现糖尿病细胞治疗至关重要。

图 2 人PSC来源的胰腺β细胞功能成熟

利用人PSC分化来源的胰腺β细胞，补充间充质干细胞、血管内皮细胞等辅助细胞以提高胰腺β细胞的内分泌功能、维持胰腺β细胞生存以及促进胰岛类器官血管生成，同时借助生物材料构建人胰岛类器官（human islet organoids），为糖尿病治疗及疾病模型构建提供了有效的研究平台。此前，蒋卫课题组在Theranostics上发表综述论文“Making human pancreatic islet organoids: Progresses on the cell origins, biomaterials and three-dimensional technologies”，回顾了近20年来人胰岛类器官的发展史，总结了构建胰岛类器官过程中所应用的种子细胞、生物材料、3D工程技术的最新进展，并讨论和展望了人胰岛类器官构建的未来。

总体而言，人PSC体外逐步分化可高效产生具有一定功能的胰腺β细胞。关键的是，β细胞功能成熟的机制需要进一步探索，以获得与人类自身β细胞功能更近似的β细胞。以人PSC分化为基础，进一步构建人类胰岛类器官，不仅有助于糖尿病的致病机理的研究和治疗手段的完善，同时也有利于推进对人类胰岛的生物学认识。