2024年2月20日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在Molecular Cell杂志上发表了题为“UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity”的论文。

肿瘤免疫治疗，特别是针对免疫检查点PD-1/PD-L1抗体的研发与应用，在临床上已广泛用于治疗多种癌症类型的患者。尽管对一部分患者，PD-1/PD-L1抗体显示出持久的治疗效果，但是仍有相当比例的患者出现无效或产生耐药现象。因此，深入研究调控PD-1/PD-L1信号通路的分子机制，并开发新颖且更有效的肿瘤免疫联合治疗策略，已成为当前肿瘤基础研究和临床治疗领域的热点和重要科学问题。

蛋白质翻译后修饰在生命活动中发挥着重要作用，泛素化和类泛素化修饰是细胞内调控蛋白质稳态的重要翻译后修饰。UFMylation修饰是一种类泛素化修饰，UFL1是其E3连接酶，催化类泛素分子UFM1共价偶联到靶蛋白上，从而调控靶蛋白分子的功能。然而，UFMylation在T细胞中的功能以及T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。我们发现与野生型小鼠相比，在T细胞中条件性敲除Ufl1的小鼠（Ufl1 cKO）表现出显著的肿瘤抑制现象。此外，单细胞测序数据显示来自Ufl1 cKO小鼠的肿瘤，其浸润性细胞毒性CD8⁺ T细胞显著增加。进一步研究表明UFL1能够与PD-1产生直接的相互作用并促进PD-1的UFMylation修饰，以拮抗PD-1的泛素化修饰和降解。而且，我们还发现感受能量代谢的激酶AMPK能够催化UFL1蛋白Thr536位点发生磷酸化修饰，14-3-3γ可以识别AMPK介导的UFL1的磷酸化修饰，破坏UFL1与PD-1的相互作用，导致PD-1不稳定，从而增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫。值得注意的是，研究人员不仅证明Ufl1 cKO小鼠对CTLA4抗体治疗有更好的响应，还发现使用AMPK激动剂和CTLA-4抗体联合治疗时具有协同抑制肿瘤生长的效果。综上所述，该研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够增强抗肿瘤免疫，为临床癌症患者提供了潜在的治疗策略。

AMPK和UFL1调控PD-1及其在肿瘤免疫调节中的分子机制模式图

武汉大学医学研究院博士研究生何川、行溪鑫以及中央研究院生物医学科学研究所博士后陈歆宜（台湾）为共同第一作者，张金方教授和中央研究院生物医学科学研究所李育儒教授（台湾）为共同通讯作者，武汉大学为第一署名和通讯单位。此外，感谢哈佛医学院魏文毅教授、中国科学院上海分子细胞科学卓越创新中心高大明教授、西安交通大学第一附属医院高杨教授、以及杭州师范大学丛羽生教授对本项研究提供的建议与帮助。

本项工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、国家海外引进高层次人才青年项目、以及武汉大学泰康生命医学中心经费等资助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心、实验动物中心和行政团队的大力支持。

张金方教授课题组主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究，自2019年在武汉大学建立独立实验室以来，以最后通讯作者在Molecular Cell（2024），Nature Communications（2022，2023），Cell Chemical Biology（2023）以及Trends in Cancer（2021）等期刊发表高水平学术论文。其在哈佛医学院从事博士后和讲师期间，以第一作者在Nature （2018），Cancer Discovery （2019），Developmental Cell（2019）以及Molecular Cell,（2016）等杂志发表重要研究性学术论文。热烈欢迎优秀的博士毕业生申请武汉大学“弘毅博士后”加入张金方课题组，一起探讨肿瘤免疫治疗方面的研究，具体博士后待遇参考武汉大学“弘毅博士后”计划2024年全球招募公告（https://www.whu.edu.cn/info/1118/174554.htm）。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024