缺氧（Hypoxia）是实体瘤的主要特征之一，它促进肿瘤的代谢重编程和肿瘤恶化、转移。缺氧介导的肿瘤细胞内代谢重编程也是肿瘤患者治疗不良预后和耐药性产生的主要原因之一。线粒体作为细胞内消耗氧气最主要的细胞器，能够调控缺氧引发的代谢重编程过程。然而，线粒体如何感知氧气变化的分子机制尚不清楚。

2023年9月4日，武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/中南医院甲乳腺外科张静教授课题组在国际学术期刊THE EMBO JOURNAL上发表了题为“A mitochondrial EglN1-AMPKα axis drives breast cancer progression by enhancing metabolic adaptation to hypoxic stress”的研究论文。

该研究发现缺氧促进脯氨酸羟化酶EglN1积累在线粒体上，EglN1经典的羟基化底物结合区β2β3 loop结构域负责其缺氧诱导的线粒体转位。功能方面，发现线粒体EglN1促进乳腺癌进展。机制方面，揭示了AMPKα1/α2是EglN1在线粒体上的羟基化底物，常氧条件下，EglN1与磷酸化的AMPKα相互作用，使其发生羟基化修饰，羟基化的AMPKα被VHL识别继而发生去磷酸化，导致EglN1-AMPKα在线粒体上的结合瞬时发生而快速从线粒体上解离。相反，缺氧能够捕获羟化酶与其底物的结合，致使CaMKK2-EglN1-AMPKα激酶活化复合体富集在线粒体上，一方面，通过增加ULK1磷酸化促进分解代谢自噬的发生；另一方面，通过增加ACC磷酸化抑制合成代谢脂质的合成，从而增强乳腺癌细胞在缺氧压力下的代谢适应能力，促进乳腺癌进展。本研究揭示了线粒体通过感知氧气变化增强细胞适应缺氧微环境的新机制，为乳腺癌临床治疗提供了新的理论基础。

线粒体EglN1-AMPKα信号轴促进乳腺癌进展的模式图

医学研究院博士研究生蒋维维、张梦瑶、高川为本论文的第一作者。本研究得到了省市“双一流”建设专项人才启动经费、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、湖北省自然科学基金及中国博士后科学基金等资助。医学研究院仪器设备共享中心为本研究提供了有力的平台支持。

原文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2023113743