2022年3月31日，Nature Communications（《自然·通讯》）发表了武汉大学医学研究院、中南医院医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心张金方教授课题组在肿瘤免疫治疗领域的最新成果。该研究揭示抑制去泛素化酶USP8重塑肿瘤免疫微环境（TME），使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而提高肿瘤免疫治疗效果的分子机制。

论文题为“USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy”（抑制去泛素化酶USP8重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果），武汉大学医学研究院博士研究生熊文君和美国南卡罗莱纳医科大学Xueliang Gao为第一作者，张金方教授和美国南卡罗莱纳医科大学Haizhen Wang教授为通讯作者，武汉大学为第一署名和通讯单位。

临床研究表明，总体上仅有30%左右的肿瘤患者对PD-1/PD-L1免疫检查点阻滞性抗体药物治疗有效。因此，如何提高PD-1/PD-L1抗体对肿瘤患者的治疗效果是临床上亟需解决的问题之一。

根据肿瘤患者对免疫治疗的响应情况，大体上可以把肿瘤分为：冷肿瘤、热肿瘤以及处于两者之间的肿瘤类型。冷肿瘤的免疫微环境通常具有PD-L1低表达或者不表达，干扰素（IFN）通路失活以及抗原递呈缺陷等特征，这类患者基本上对肿瘤免疫治疗不响应。而热肿瘤的免疫微环境则具有与冷肿瘤相反的特征，这类患者通常对肿瘤免疫治疗有较好响应率和治疗效果。因此，寻找使冷肿瘤转变成热肿瘤的方法，从而提高患者对肿瘤免疫疗法的响应率和治疗效果，是目前肿瘤治疗领域研究的热点问题之一。

课题组和合作者研究发现，通过抑制去泛素化酶USP8的功能可以重塑免疫微环境，使冷肿瘤转变成热肿瘤，从而显著提高免疫检查点PD-1/PD-L1抗体对肿瘤的治疗效果。如下图所示：一方面，抑制USP8能够增强TRAF6介导的PD-L1 K63位连接的泛素化修饰并拮抗PD-L1 K48位连接的泛素化修饰，从而上调PD-L1的蛋白水平；另一方面，抑制USP8还可以通过激活NF-κB信号通路，显著上调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体-1(MHC-1)的水平以及肿瘤浸润CD8⁺ T淋巴细胞的活性，从而重塑肿瘤免疫微环境。因此，该研究将为临床上开发新的肿瘤免疫联合治疗方案提供分子基础和理论支持。

本研究获得武汉大学医学研究院舒红兵院士、胡明明教授、张好建教授、钟波教授，武汉大学中南医院谢丛华教授，武汉大学口腔医院陈刚教授以及美国哈佛医学院Wenyi Wei教授和Gordon J. Freeman教授的建议与帮助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心和行政团队的大力支持。本项工作得到了国家自然科学基金面上项目、国家海外引进高层次人才青年项目、武汉大学启动经费以及湖北省重点研发计划等项目资助。文章全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29401-6

张金方教授主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究，于2018年在Nature上发表了关于细胞周期激酶CDK4/6和泛素E3连接酶Cullin3/SPOP调节免疫检查点PD-L1的分子机制，并在临床前小鼠肿瘤模型上证实CDK4/6抑制剂与PD-1/PD-L1抗体联合使用，能够显著提高对肿瘤的治疗效果。重要的是，关于这种抗肿瘤联合用药方法的多个临床实验正在开展（ClinicalTrials.gov）。此外，张金方教授团队与合作者于2021年受Trends in Cancer杂志邀请攥写关于免疫检查点PD-L1研究进展的综述文章。