2024年5月17日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院崔逸仙课题组与合作者在国际学术期刊Cell Reports发表了题为“Upregulation of neuronal ER-phagy improves organismal fitness and alleviates APP toxicity”的研究论文，介绍了其在细胞器自噬领域的最新研究成果。

    内质网自噬通过受体蛋白将内质网膜及腔内蛋白靶向到自噬小体，通过溶酶体途径降解，是真核细胞维持内质网动态平衡的重要途径。目前对内质网自噬的研究大多利用酵母或体外培养细胞系作为模型，缺乏动物模型的体内研究，阻碍了我们对它生理学功能的理解。大量的证据显示内质网自噬功能的障碍与神经退行性疾病的发生关系紧密，但缺乏直接的实验证据。

    研究团队首先在果蝇体内建立了内质网自噬的研究体系，证明内质网自噬广泛发生于果蝇组织中，尤其重要的是在中枢神经系统中它可以被有效激活。随后，利用果蝇遗传学和细胞生物学实验，研究团队鉴定了果蝇中同源的内质网自噬受体Atl和Rtnl1，发现了内质网自噬在维持机体健康方面有重要作用：内质网自噬的失调会引起果蝇中枢神经系统的退行性病变；反之，通过在神经系统中过表达内质网自噬受体Atl或Rtnl1来适度激活内质网自噬，可以有效地延缓果蝇衰老。

    在阿尔兹海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 中，淀粉样前体蛋白 (Amyloid precursor protein, APP) 经切割产生有毒性的Aβ。APP新生多肽一经合成即被转运到内质网中进行折叠修饰，然后通过内膜转运途径定位到细胞膜上。因此，作为AD的首要致病蛋白前体，过量或突变的APP可能累积于内质网并产生蛋白胁迫压力。据此推测，内质网自噬可能参与清除积累于内质网的APP。研究结果表明，内质网自噬的确可以调节内质网上的APP积累。在AD果蝇模型中，APP 的过表达造成特异性的内质网自噬阻碍，其表现为内质网自噬相关基因特异性下调。在APP果蝇神经组织中表达内质网自噬受体Atl或Rtnl1来适度激活内质网自噬，可以有效清除APP，缓解其毒性，降低APP果蝇中的内质网应激水平及异常积累的泛素化蛋白水平，减少APP果蝇神经元细胞的异常死亡，改善果蝇的学习记忆能力，并显著延长果蝇寿命。

    综上，该研究利用全新建立的内质网自噬的果蝇模型，发现其在中枢神经系统中的激活能够延缓动物衰老。而在AD果蝇模型的大脑中激活内质网自噬，能够有效降解定位于内质网的APP，并显著改善AD果蝇模型的疾病表型。该工作利用果蝇模型系统地研究了内质网自噬的生理功能，并提出可以通过促进内质网自噬来治疗衰老、AD以及与蛋白质聚集相关疾病的新思路。

    武汉大学医学研究院博士研究生牟文清为论文第一作者，武汉大学崔逸仙教授和美国南卫理公会大学吴志浩教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、武汉大学启动基金、中央高校基本科研业务费专项资金、武汉大学中南医院转化医学与跨学科研究联合基金的支持。

    崔逸仙教授课题组主要从事“细胞器选择性自噬”方面的研究，其主要成果发表于Science、EMBO J、PNAS、Cell Rep、Autophagy等杂志。热烈欢迎优秀的博士毕业生申请武汉大学“弘毅博士后”加入崔逸仙课题组，一起探索细胞器自噬的奥秘。具体博士后待遇参考武汉大学“弘毅博士后”计划2024年全球招募公告（https://www.whu.edu.cn/info/1118/174554.htm）。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38761376/